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虽然婴幼儿时期经常尿床，但稍微长大一点后，我们就会认为尿失禁是件很羞耻的事。但对于一些特别的病人来说，这种情况根本无法避免，这是因为他们的膀胱无法感受尿压。令人惊讶的是，负责感受这种压力的蛋白质（PIEZO2）在身体的多个部位都存在，用于感知皮肤受到的外压、肌肉之间的拉力、呼吸时的空气压以及血压，并时刻向脊髓和大脑输送信息。而这些罕见的病例也为我们打开了人体的另一面——复杂的无意识行为。
排尿并不“简单”
当你感觉到膀胱微微膨胀，一股熟悉的感觉从那里传来，提醒你该去一个熟悉的地方走一趟了。但如果你正处于聚精会神的工作或学习状态，不愿意分神，你的高级神经中枢或能帮你暂时抑制这一冲动，但绷紧的膀胱会一直提醒你，直至你去了一趟该去的地方。正常情况下，我们一天内会重复这一过程至少5-6次。
人类在婴儿时期，由于神经系统的发育不全，会无法控制小便反应，但当年龄稍微增长后，这一情况几乎能完全避免。相关的生理学理论，也能很好地解释这一现象，即排尿反应只是一个简单的脊髓反射反应。但实际上，人体感知和控制排尿的过程并不简单，这一过程需要一些高级的中枢神经系统如大脑皮层和脑干的参与，并且直到人成年时它们才会发育完全。但一些研究和调查显示，由于压力、药物副作用、怀孕和衰老等因素的影响，尿失禁或成为了困扰成年人的一个普遍问题。
这些让人十分尴尬的情况，提示着一个问题：我们对排尿的生理学认识，可能还比较粗糙。例如2018年一项发表于《自然·神经科学》的研究就发现了与排尿过程直接相关的、存在于脑干巴林顿核上的一簇新的神经元。当激活这些神经时，苏醒或者睡着的动物都会产生排尿行为。除此之外，我们也并不了解膀胱在前期感受尿压的神经机制，而一些科学家正在从一种罕见的病例中获得启示。
失控的无意识行为
2015年，霍华德·休斯医学研究所的阿德姆·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian）和NIH的科学家对包括萨娜（Sana）在内的一些特殊的病人，进行了一项特别的实验。他们先指导萨娜在睁眼时，触碰自己面前的球和自己的鼻子，随后要求她在闭眼时重复这一动作。但是，萨娜无法完成这一动作。一旦看不见，她似乎就马上忘记了球。更奇怪的是，她有几次完全忘记了自己鼻子的位置。这一问题在这些病人中普遍存在，除此之外，研究人员发现他们无法控制排尿，会患有尿路感染等疾病。
NIH测试的首位PIEZO2基因缺陷患者。
基于实验结果，研究人员认为他们丧失了本体感觉（Proprioception，也有科学家称其为第六感），这是一种无意识的感觉，它几乎无时无刻都伴随着我们，能帮助我们感知身体所处位置、移动和行为。对于这些患者来说，由于一个特殊的基因突变（PIEZO2基因），他们肌肉纺锤体纤维的神经末梢失去了一类感知压力的蛋白，也就是PIEZO2蛋白。因此，这些纤维无法将记录和传递肌肉拉伸的信息，输到给他们的脊髓。在正常情况下，身体里的所有肌肉时时刻刻都在向脊髓传递这样的讯息。除了严重的肌肉、神经和大脑损伤情况下，一个人在喝醉或机体某些部位麻痹时，也会暂时性地丧失本体感觉。此外，衰老也会影响人们的本体感觉。
早在2010年，帕塔普蒂安等人就开始了PIEZO基因的研究。当时，他们发现了患有脑瘤的小鼠中两个基因PIEZO1和PIEZO2的突变，首次证实这类基因在整个身体感知触觉、震动、疼痛甚至本体感知中，都具有重要作用。这无疑与在这些患者中观察到的现象吻合了。但是，他们在排尿上遇到的问题，又该如何解释呢？Patapoutian等早就怀疑PIEZO2基因了。
最近，他们在《自然》杂志上发表了这一研究结果，揭示了导致他们尿失禁的原因。基于之前的观察，他们首先对12位PIEZO2基因缺陷的参与者，进行了问卷调查。他们发现，这些参与者存在排尿功能障碍，比如排尿的频率很低，一天只有1-2次。大多数人在一整天的时间内，都不会有想要排尿的感觉，但很多人都出现了急迫尿失禁，一些人会出现夜遗尿，还有一些人在笑、咳嗽和身体姿势改变时，出现尿失禁。
小鼠的膀胱解剖图。图片来源：Courtesy of Patapoutian lab， Scripps Researcher Institute， La Jolla， CA。
这些现象显示PIEZO2蛋白在控制人体排尿中，或具有关键性的作用。通过小鼠实验，研究人员发现PIEZO2蛋白在下尿路（包括膀胱和尿道）的伞状细胞和神经细胞中均有表达。PIEZO2蛋白也称为机械力敏感性离子通道蛋白，能将机械力转化为电信号，并通过神经元将信号传给大脑。当尿液在膀胱中富集时，它能感受低水平的膀胱压力，将信号传到脊髓，后者就能继续向上传递神经信号。而在排尿时，PIEZO2蛋白能直接刺激后续的排尿过程。因此，当这一基因被敲除后，小鼠无法实现正常的排尿反应。除了PIEZO2蛋白之外，PIEZO1蛋白也在下尿路中广泛表达，在控制膀胱的伸缩中具有部分作用。
“我们的研究结果显示，PIEZO2基因能紧密地协调排尿过程，”文章的通讯作者Chesler博士说，“这项研究对于我们理解身体如何感知体内的活动，具有重要的意义。”后续，他们会继续研究PIEZO2蛋白在排尿和其他内感受过程中的作用，同时探究这一发现对数百万排尿障碍患者的临床意义。
遍布全身的机械力感受器
近年来，很多科学家都被PIEZO1/PIEZO2蛋白质所吸引，在这一方向上进行了许多研究。除了在膀胱细胞中表达，它们在人皮肤表皮下的梅克尔细胞-神经元复合体（Merkel cell-neurite complexes）、肺部的神经上皮小体以及在肠道分布的肠嗜铬细胞均有存在。它们能帮助机体在无意识的条件下，感知机械力并作出反应，能协助维持人体的正常功能的行使。
2016年，《自然》发表了一篇文章就解释了为什么自发呼吸时，肺部不会出现过度吸气的现象。早期一些研究认为多种动物（包括人类）中存在肺牵张反射（Hering-Breuer reflex），它能阻止吸入过量气体，避免肺部损伤。但是，就像排尿一样，这个理论也并不完整。研究人员发现，当肺部神经上皮小体（NEB）无法表达PIEZO2蛋白时，新生小鼠会吸入过度的空气而死亡。PIEZO2蛋白具有调控呼吸的作用。《科学》也在2018年发表了一项研究补充了此前认为的调节血压的稳态压力反射（homeostatic baroreflex），表示在血管中对机械力敏感的分子正是PIEZO1和PIEZO2蛋白，它们能帮助调节血压。
机械力在人体中无处不在，而在这些地方如果没有感知机械力的蛋白，例如PIEZO2蛋白，很可能就不会没有生命。毕竟一个完整的细胞也需要蛋白质来感知细胞膜的压力，以防止吸水涨破。而正是这些罕见的病例，为我们揭开了隐藏在人体的无意识行为中或背面的生理现象的一角。或许不久之后，还会出现更多关于这类基因的研究，让我们更深入、细致地了解人体的运转。但这些将得益于许多科学家对一个粗糙的生理现象的持续性研究。
或许文章会让你有个疑问，这些缺乏PIEZO2基因的人是如何存活下来的？机体在损失一种蛋白后，可能会采取另外一些代偿性措施。除PIEZO2蛋白之外，身体中还能表达其他的机械力感应受体。此外，上述的研究主要还是在小鼠上的研究。但一个无法忽略的事实是，这种病例极其罕见，NIH也只发现了18个患者。